پایان نامه ها و مقالات

پایان نامه با واژگان کلیدی سیگنالینگ، سلولی، پروتئین، نیکل

دی ۸, ۱۳۹۷
دانلود پایان نامه

FOS, ATF و MAF تشکیل شده است. فرم اصلی AP-1 در بسیاری از سلولها هترودایمر Fos/Jun است که تمایل بالایی برای اتصال به عامل حساس TPA (TRE)، دارد (شکل 21).
C-jun و C-fos، به عنوان تومورزا در نظر گرفته می شوند و با سرطان ها همراه هستند. تحریک خارج سلولی مانند سایتوکاین ها، اشعه UV، فاکتورهای رشد، ROS وسرطانزاها می توانند سبب القاء AP-1 شوند و سبب افزایش اتصال AP-1 به TRE ژنهای هدف، که در رشد سلول، پاسخ های التهابی و فرآیندهای بازسازی دخیل هستند. نشان داده شده است که کادمیوم، نیکل، کروم و …، می توانند AP-1 را فعال کنند(92).

شکل 21: مسیر پیام رسانی AP-1.
2-8- اثر ترکیبات فلزی بر مسیرهای سیگنالینگ و بیان ژن
2-8-1- سرب
– سرب می تواند مانند یک پروموتر تومور در فیبروبلاستهای انسان عمل کند. اگرچه اثر سرب بر ROS نسبت به کادمیوم کمتر است، ولی همان می تواند سبب سمیت سلولی شود. پیشنهاد شده است که سرب در سطح سلولی و مولکولی ممکن است امکان ایجاد و یا افزایش عوامل سرطان زایی را بکند که در آسیب DNA و تنظیم پروموتر ژن ها، نقش دارد(94-93).
– مطالعات خاطر نشان کرده است که در معرض سرب قرار گرفتن، منجر به فسفوریلاسیون پروتئین tau در مغز رتهای آزمایشگاه شده است. طبق تحقیقات، قرار گرفتن در معرض سرب در اوایل زندگی می تواند جهت رشد شناختی مضر باشد که به IQ کمتر از حد انتظار در برخی از کودکان منجر می شود. همچنین هایپرفسفوریلاسیون پروتئین تائو در مغز منجر به اثرات مشابهی می شود که شاید همان نوع اختلال شناختی است (95).

– قبلا گزارش شده است که مواجهه با سرب هم در پیش سیناپس و هم در پس سیناپس، به دلیل مهار رسپتور N- متیل دی آسپارتات (NMDAR) باعث تغییرات در گسترش نورونها می شود.
NMDAR در طی سیناپس سازی بوسیله سرب مهار می شود که سیگنالینگ ترانس سیناپس پایین دست یعنی فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF) را مختل می کند (شکل 22) و BDNF اگزوژن اضافی می تواند اثرات سرب را، هم در پروتئین بیانی پره سیناپتیک و هم در آزاد شدن حفره پره سیناپتیک بهبود ببخشد.
فعالیت NMDAR سایر مسیرهای سیگنالینگ ترانس- سیناپتیک ، مانند سیگنالینگ اکسید نیتریک (NO) را می تواند تنظیم کند. بنابراین، ممکن است که دیگر مسیرهای انتقال سیناپسی علاوه بر سیگنالینگ BDNF، توسط Pb+2 مختل شود.
BDNF-TrKB ، یک فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز است، یک نوروتروفین که عملکرد مهمی را در نورون و گسترش سیناپس دارد. سرب با ایجاد اختلال در سیگنالینگ BDNF-TrKB، باعث عدم تنظیم توسعه سیناپس و عملکرد صحیح می شود(96).

شکل 22: عملکرد رسپتور NMDAR و فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز.
– قرار گرفتن در معرض سرب از منابع زیست محیطی و صنعتی، به طور جدی در بهداشت عمومی نادیده گرفته شده است. توضیح اثر سرب بر روی عملکرد سلول استخوان، اساسی است برای فهمیدن خطرش که با بیماری های کم شدن توده استخوانی همراه است. این فرضیه که سرب، اثرات منفی بر توده استخوانی دارد آزمایش شده است. همچنین مکانیسم های زیر بنایی از سرب در مسیرهای سیگنالینگ استخوان، ارزیابی شده است(97).
– اثرات نوروتوکسیک ناشی از در معرض میزان کم سرب در محیط، مشکل قابل توجهی بویژه در بچه ها و نوزادان در تمام دنیا می باشد. مطالعات متعددی نشان داده است که سرب وقتی که غلظتش در خون بالا برود می تواند در مغز تجمع یابد. مکانیسم اثر سرب در مغز، هنوز به طور کامل مشخص نیست. سلولی که مسئول پاسخ گویی به تجمع و ذخیره سرب در سیستم عصبی مرکزی (CNS) است، استروگلیا می باشد.
ERK 1/2 (کیناز تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی 1/2)، عامل مهمی در شکل گیری پروسه تقویت یا پتانسیل طولانی مدت (LTP)می باشد. سرب با مختل کردن بیان ERK و سایر مولکول های سیگنال میتواند بر LTP اثر بگذارد. فاکتور رشد فیبروبلاستی پایه (bFGF)، یکی از فاکتورهای نوروتروفیک است که می تواند سلولهای نورون را در برابر تخریب سم، حفظ کند. به منظور بررسی اثر حفاظتی احتمالی bFGF روی استروگلیای اولیه کشت داده شده، مشاهده کردند که mRNA و بیان پروتئین ERK در استروگلیا، با bFGF درمان می شود. نتایج نشان داده است که bFGF اگزوژن می تواند از فعالیت ERK برعلیه تاثیر سرب حفاظت کند. بنابراین، bFGF بوسیله مسیر سیگنالینگ MEK1/ERK ممکن است یک فاکتور تنظیم کننده حمایتی و نوروتروفیک باشد (99-98).
2-8-2- کادمیوم
– علاوه بر اثرات مخرب وسیع بر سلامت انسان، فلزات سمی مانند کادمیوم می توانند باعث پیشرفت سرطان شوند. ویژگیهای سمی این فلزات تا حدودی به تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS)، مرتبط هستند که می توانند سبب تخریب DNA و سبب فرآیندهای اکسیداسیون احیای وابسته به فاکتورهای رونویسی شوند. (شکل 23). علاوه بر تخریب DNA، ROS می تواند سبب القاء چندین مسیر سیگنالینگ خارج سلولی بویژه NF-kB, JNK/SAPK/p38 و همچنین Erk/MAPK شود.
این مسیرهای سیگنالینگ می توانند منجر به القاء رونویسی از ژنهای هدفی شوند که می توانند سبب تکثیر یا تبدیل مقاومت آپوپتوز به سلول در معرض شوند. کادمیوم در معرض سلولها می تواند سبب تولید ROS، فعالیت MAPKs, NF-kB و AP-1 شود اما HIF-1 را سرکوب می کند(101-100).

مطلب مشابه :  منبع مقاله دربارهگیاه شناسی، منابع محدود، لوازم آرایشی، سازمان بهداشت جهانی

شکل 23: اثر کادمیوم بر مسیر سیگنالینگ.

– کادمیوم می تواند پروتئین کینازهای سلولی (PKC) را فعال کند که منجر به افزایش فسفوریلاسیون فاکتورهای رونویسی مختلف شده و در عوض منجر به فعالیت بیان ژن هدف شود. مکانیسم های سمیت کادمیوم هنوز به خوبی مشخص نشده است، اما مشخص است که به صورت خارج سلولی بویژه از طریق رادیکال آزاد مخرب، به ویژه در ریه ها، کلیه ها،
استخوان، سیستم عصبی مرکزی، اندامهای تناسلی و قلب عمل می کند(102).
– MAPKs(i.e., ERK, JNK, & p38)، وقتی در معرض کادمیوم قرار می گیرند با حساسیت های مختلف فعال می شوند. اینکه مسیرهای سیگنالینگ در مواجه با فلزات سنگین یا منجر به حفاظت سلولها می شوند یا مرگ سلولی، هنوز کاملا شناخته نشده است. پروتئین کینازهای فعال کننده میتوژن (MAPKs)، مانند پروتئین کیناز تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی (ERK)، c-Jun, JNK و p38، سبب انتقال سیگنالهای خارج سلولی به هسته می شود و نشان داده شده است که برای شرکت در زمینه های گوناگون از اعمال سلولی مانند رشد سلول، تمایز و آپوپتوز نقش دارند (شکل 24).
مواجهه با کادمیوم، می تواند ERK, JNK و p38 MAPK را فعال کند و سبب القاء بیان ژنهای c-fos و c-jun اولیه جهت گسترش آپپتوز شود. با این حال به نظر می رسد که اعضای خانواده MAPK به طور متفاوت؛ بسته به فلز سنگین و نوع سلول در معرض، فعال می شوند. در نتیجه، پاسخ های سلولی مختلف ممکن است توسط الگوی مشخص از فعالیت MAPKs، ایجاد شود. MAPKs ممکن است یکی از مسیرهای مهم انتقال سیگنال سلولی باشد که تحت تاثیر آلودگی های زیست محیطی، از جمله فلزات سنگین، قرار می گیرد (103).

شکل 23: انواع مسیرهای سیگنالینگ MAPK.

– اثرات شبه استروژن کادمیوم و افزایش خطر سرطانهای وابسته به هورمون ناشی از در معرض کادمیوم قرار گرفتن در چندین مطالعه گزارش شده است. کادمیوم بر روی مسیرهای سیگنالینگ سلولی بویژه بر روی سیگنالینگ استروژن موثر است. Cd به طور قابل توجه ای بر فسفوریلاسیون کیناز و بیان ژن اثر می گذارد و فسفوریلاسیون ERK1/2 را به طور قابل توجه ای افزایش می دهد (104).
– ساختارهای zinc-finger که در فاکتورهای رونویسی و پروتئین های ترمیم DNA یافت می شوند، واسطه های اتصال protein-protein و DNA-proteinمیباشند. در غلظت های پائین این فلزات(Cd,Ni,Co,Ars) مداخله در رونویسی DNA و ترمیم دیده شده است. واکنش یونهای فلزات سمی با دومین های protein متصل به z-f مشاهده شده است. اثرات مختلفی از جمله جابجایی z-f، تشکیل کمپلکس های ترکیبی، اکسیداسیون رزیدوهای سیتئین در دومین های متصل به فلز مشاهده شده است. تاخوردن نامناسب دومین های z-f با فقدان عملکرد درست protein همراه است. مختل شدن ساختارهای z-f ممکن است منجر به تداخل در پروسه های متعدد سلولی درگیر در بیان ژن، تنظیم رشد و حفاظت یکپارچه ژنومیک شود. همچنین این فلزات از طریق اثر بر روی فعالیت XPA و Fgp، دو پروتئین z-f موثر در ترمیم DNA باعث مهار ترمیم حذف نوکلئوتید و مهار ترمیم حذف باز می شوند (105).
2-8-3- نیکل
– یکی از مکانیسم های احتمالی آپوپتوز و سرطان های ناشی از نیکل، القاء ROS توسط ترکیبات نیکل است. ROS تولید شده در مسیرهای سیگنالینگ Akt (پروتئین کیناز B) درگیر است (شکل 25).
Akt سرین/تره اونین کینازها، یکی از تنظیم کننده های اصلی عمل زنده ماندن سلول در پاسخ به تحریک فاکتور رشد است. اعتقاد عمومی بر این است که این کینازها از طریق فسفوریلاسیون و مهار تعدادی از پروتئین های تنظیم کننده آپتوز، ضد آپپتوز هستند. گزارش شده است که کیناز 1 تنظیم کننده سیگنال آپپتوز (ASK1) توسط Akt در سرین 83 فسفریله می شود و فعالیتش کاهش می یابد.
ASK1، یک سرین تره اونین کیناز است که به عنوان یک پروتئین کیناز کیناز کیناز فعال کننده میتوژن (MAPKKK)، در پروتئین کیناز c-Jun N-terminal kinase/stress-activated (JNK/SAPK) و آبشارهای سیگنالینگ p38 MAPK در ابتدا کشف شد. امروزه، تحقیقات اصلی بر Akt، بر نقش آن در پیشرفت رشد سلول فوکوس کرده است. در مورد عملکردش در آپپتوز سلولی شناخت کمی وجود دارد. مطالعات اخیر خاطر نشان کرد که نیکل القاء کننده ROS، Akt را فعال می کند، که از طریق فسفوریلاسیون Thr838، سبب فعال شدن ASK1 می شود که منجر به فعالیت پایین دست p38 MAPK شده و سرانجام سبب آپپتوز سلولی می شود(107-106).

مطلب مشابه :  تحقیق با موضوعحقوق بشر، قانون مجازات، حقوق انسان، انواع ارتباطات

شکل 25: اثر نیکل بر مسیر سیگنالینگ.
– نیکل در انسان و حیوان یک سرطانزا می باشد که اثر اولیه شروع پروسه اش در گسترش سرطان ریه است. فلزات واسطه می توانند به DNA از طریق رادیکال های آزاد تولید شده توسط واکنش فنتون، آسیب برسانند.
پروتئین های انگشت روی به عنوان عوامل رونویسی ای که به طور خاص به توالی های کوتاه DNA متصل شده اند و کنترل رونویسی از تعدادی ژن را به عهده دارند، عمل می کنند.
آزمایشات نشان داده اند که فلزات مانند کبالت، کادمیم، مس، نیکل و آهن ممکن است به جای روی، در پروتئین انگشت روی جایگزین شوند. یک مکانیزم مهم سرطانزایی این فلز واسطه، افزایش پردازش اکسیداسیون احیاء سلولی توسط فلزات است. با جایگزینی اکسیداسیون احیای فلز به جای روی در پروتئین انگشت روی، انتظار تولید رادیکالهای آزاد است که ممکن است باعث تخریب DNA شود(109-108).
– اثر خارج سلولی نیکل که ممکن است در سرطانزایی آن نقش داشته باشد، تغییر در اتصال نرمال DNA-pr است. از آنجایی که تنظیم همانندسازی DNA و بیان ژن به تعاملات DNA-pr بستگی دارد، اثر نیکل در تغییر وسیع اتصال DNA-pr، ممکن است در تنظیم مداخله کند و منجر به فعالیت سرطانزایی ترکیبات نیکل شود(110).
– فعالیت پایدار NF-kB بوسیله مسیرهای سیگنالینگ فعال شده توسط فلز، می تواند منجر به فرآیندهای التهابی مزمن و بیماری های مرتبط، از جمله سرطان شود. تولید TNF-a, IL-1 B, IL-6 و IL-8 به علت نقش مهم آنها در بیماریهای التهابی مزمن و بیماریهای اتوایمیون افزایش پیدا کرد و سرانجام سبب توسعه سرطان شد. نتایج به دست آمده نشان داد که روی، نیکل و کادمیوم به میزان قابل توجهی NF-kB را فعال می کنند و کموکین IL-8 را انتشار می ده
ند (111).
– نیکل از طریق مسیرهای سیگنالینگ مختلف موجب بیان CCR7 (رسپتور کموکاین) در سلولهای دندرتیک انسان می شود. نیکل مستقیما بیان CCR7 را از طریق P38 MAPK و فعالیت JNK، فعال می کند(112).
– مطالعات نشان داد که، بیان پروتئین c-Myc بوسیله یونهای نیکل درسلولهای اپیتلیال نایژه ای انسان غیر توموری(Beas-2B) و سلولهای کراتینوسایت T افزایش می یابد. مطالعات همچنین نشان داد که یونهای نیکل در سلولهای Beas-2B سبب القاء آپپتوز می شوند. از بین بردن c-Myc در سیستم سلولی موش، اهمیت نقش c-Mycرا در آپپتوزهای القاء شده توسط یون فلز نشان داد. یون نیکل c-Myc موجود در Beas-2B را از طریق مسیر MEK/ERK تنظیم می کند. در مجموع، نتایج نشان می دهد که القاء c-Myc طراحی شده توسط یون نیکل از طریق یک مسیر وابسته به ERK رخ می دهد و نقش بسیار مهمی در آپپتوز ناشی از نیکل در سلولهای Beas-2B دارد(113).
2-8-4- آلومینیوم
– به صورت مزمن در معرض آلومینیوم بودن، به طور قابل توجهی میزان فعالیت PKC و MAPK را کاهش می دهد و میزان بیان ERK1/2 و CaMKII را در هیپوکامپوس کم می کند، LTP ناحیه CA1 هیپوکامپال، سبب ترمیم تواناییهای حافظه در موش ها می شود(114).
– با استفاده از سلول های سالم تحریک شده توسط فلوراید، آلومینیوم سبب کاهش تشکیل اینوزیتول فسفات به صورت وابسته به دوز می شود. در سلول های digitonin permeabilized، تحریک با GTP غیر قابل هیدرولیز، تشکیل فسفات اینوزیتول نیز با افزایش دوز آلومینیوم مهار شد. مانند مسیر حدواسط Ca+2، آلومینیوم باعث کاهش آزاد شدن IP3 می شود. در نتیجه آلومینیوم به عنوان یک عنصر اساسی برای انتقال سیگنال همراه فسفواینوزیتید، عمل می کند(115).
– آبشار سیگنالینگ فسفولیپید(شکل 26) یک سیستم اصلی در ترانسداکشن سلولی است و با سایر مکانیسم های سیگنال ترانسداکشن قرابت دارد. این آبشار شامل تعامل بین تولید پیامبرهای ثانویه و پروتئین های مختلف مانند کانالهای یونی، پروتئینهای کینازی و پروتئینهای سیگنالینگ است. نتیجه این تعامل ها می تواند متابولیسم را تغییر دهد. فسفاتیدیک اسید(PA) در آبشارهای سیگنالینگ و همچنین در بیوسنتز فسفولیپید پیشگام است. طبق تحقیقات، آلومینیوم اثرات مهاری بر روی PA در نتیجه بر روی سیگنالینگ فسفولیپید دارد. مهمترین مسیرهای تشکیل PA در سیگنالینگ گیاهان، فسفولیپاز C (PLC)، دی اسیل گلیسرول کیناز (DGK) و فسفولیپاز D (PLD) است. تاثیر Al بیشتر بر روی مسیر PLC/DGK می باشد(116).

مطلب مشابه :  تحقیق دربارهامام سجاد، فرق و مذاهب، قضا و قدر

شکل 26: آبشار سیگنالینگ فسفولیپید.
2-9- پیشگویی ساختمان پروتئین ها
داشتن اطلاعات درباره جزئیات ساختمان سه بعدی یک پروتئین برای توسعه درک عملکرد آن ضروری است. متاسفانه در مقایسه با تعداد بسیار زیاد توالی های شناخته شده، ساختمان تعداد کمی از پروتئینها شناخته شده است. با رشد بیشتر شکاف بین توالی ها و ساختمان های شناخته شده، نیاز به توسعه روشهای پیشگویی ساختمان که قابل اعتماد باشند افزایش یافته ‌است، بویژه برای

No Comments

Leave a Reply